全球首款乙肝“功能性治愈”药物获批上市。2026年10月20日，美国FDA批准GSK的小核酸药物bepirovirsen联合核苷（酸）类似物，用于特定无肝硬化成人慢性乙肝患者。 在两项III期B-Well试验的汇总数据中，基线HBsAg≤3000 IU/mL的患者接受6个月治疗后，功能性治愈率为 19% ，安慰剂组为 0% ；在HBsAg≤1000 IU/mL亚组中，这一比例升至 26% 。 在GSK取得突破的同时，另一款来自中国浩博医药的在研ASO药物AHB-137，其IIa期数据显示，24周单药治疗在基线HBsAg 100—1000 IU/mL的患者中，第72周功能性治愈率达到 30% 。 在其他疾病领域，这样的数字或许只是一次“有意义的进展”；但在乙肝的世界里，它意味着一个被病毒囚禁在细胞核深处半生的人，第一次被告知，治疗可以有一个终点。不过，“功能性治愈”并不等于“完全治愈”。 病毒把复制和抗原生产拆成了两件事 乙肝的危害，不在于病毒有多凶猛。急性感染中，成年人大多能依靠自身免疫清除病毒；真正的问题出在那些未能清除病毒的人身上：病毒在肝细胞核内完成一次精巧转换，把自己的基因组变成宿主免疫系统几乎无法触及的“微型染色体”——共价闭合环状DNA（cccDNA）。 cccDNA的麻烦有两层。第一层是稳定性：它缠绕在宿主组蛋白上，安静潜伏于细胞核深处，不参与活跃复制，却持续作为模板，生产病毒信使RNA和全部病毒蛋白。第二层是整合DNA：部分乙肝病毒DNA会整合进宿主肝细胞基因组，这些整合片段本身不再复制完整病毒，却仍能表达病毒外壳蛋白（HBsAg）。 于是形成一种结构性困局：现有核苷（酸）类似物（恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦）能高效抑制病毒复制所需的逆转录酶，把血液中的HBV DNA压到检测不到的水平；但它们的作用点位于病毒复制周期下游，碰不到细胞核内的cccDNA，也管不住整合DNA持续分泌HBsAg。病毒复制被压制，抗原生产却没有停止。 持续存在的HBsAg在血液中游荡，作用远不止“标记病毒”。它像一个不断释放的耐受信号，让乙肝特异性T细胞逐渐进入“耗竭”状态：即使仍在，却无力发动有效攻击。病毒用一件“外套”，换来了在免疫系统眼皮底下的长期居留权。 治愈的定义也因此被劈成两半：功能性治愈，指停药后HBsAg持续消失、HBV DNA检测不到，但cccDNA大概率仍潜伏在部分肝细胞核内；完全治愈，则要求清除所有感染肝细胞中的cccDNA，在当前生物学认知下，这几乎被普遍视为不可企及的目标。 从干扰素到小核酸，三十年只挪动了一格 若按治疗所能达到的深度划分，乙肝药物史恰好可放进四个阶段：未治疗、病毒抑制、功能性治愈、完全治愈。过去三十年的全部努力，本质上是从第一阶段走向第二阶段，并逐渐从第二阶段向第三阶段艰难挪动。 最早被寄予厚望的武器是干扰素。20世纪90年代，重组干扰素α成为慢性乙肝标准治疗之一。它的逻辑不同于后来几乎所有抗病毒药物：不是直接杀死病毒，而是试图调用宿主免疫系统清除被感染细胞。在部分患者中，它确实带来HBeAg血清学转换，甚至在长期随访中观察到表面抗原清除。但普通干扰素或长效干扰素的HBsAg阴转率仅约 2%—8% ，副作用却清晰可感——流感样症状、骨髓抑制、情绪波动。 真正的转折发生在核苷（酸）类似物问世之后。恩替卡韦、替诺福韦以及后来的丙酚替诺福韦，把病毒复制抑制效率推到接近 99% ，血液中的HBV DNA可被稳定压到检测下限，肝脏炎症消退，肝硬化和肝癌风险显著下降。 从临床上看，这是一场实质性胜利，却把乙肝治疗带入漫长的“病毒抑制阶段”，而非治愈阶段。核苷类似物的HBsAg阴转率约为 1% ；即使长期治疗，每年实现表面抗原清除的患者也不到1%。患者被允许活着，被允许维持接近正常的肝脏，却不被允许停药。 这个阶段之所以持续二十余年，不是因为科学停滞，而是因为“压制”与“治愈”之间隔着一个cccDNA。只要那个微型染色体还在，只要整合DNA还在持续分泌HBsAg，免疫系统的迷雾就不会散去；停药就意味着病毒必然重新抬头。 直到过去十年，局面才开始松动。松动的起点不是某一种“神药”突然出现，而是人类终于开始从抗原生产一侧下手，不再只盯着病毒复制。反义寡核苷酸和siRNA直接结合病毒RNA，从源头减少包括HBsAg在内的病毒蛋白合成；衣壳组装调节剂干扰病毒衣壳正常形成，在复制环节制造“废品”；针对HBsAg的中和抗体则试图清除血液中已存在的抗原，让免疫系统重新看见被遮蔽的靶标。bepirovirsen的19%和AHB-137的30%，正是这条新路径首次在关键性试验中给出的答卷。 但必须看清，这些数字所标记的位置仍停留在“病毒抑制”与“功能性治愈”之间。19%意味着八成以上患者在接受6个月治疗后仍未达到停药后H
